布洛芬包衣片的生产工艺优化

占素香 (巨化集团公司制药厂制剂分厂) 

    布洛芬为苯丙酸类非甾体抗炎药，它是在研究某些植物生长激素的抗炎特性的基础上发展起来的，并于1969年开始用于临床。经过30多年的临床应用，布洛芬被用作当今临床抗炎症疾病的首选药。由于布洛芬较好的疗效和具有较少的不良反映，市场迅速扩大。近年来，布洛芬在欧美的销量逐年递增。在我国医药市场上销售额一直成稳步增长趋势。目前在以布洛芬为主料的制剂中有13种剂型被列入我国非处方药目录，是制剂品种最多的OTC解热镇痛药之一。

    布洛芬包衣片作为非处方药，被广泛应用。采用传统工艺生产的糖衣片，由于贮藏过程中溶出度下降快、糖衣易变色等问题，已逐渐被淘汰。而被具有包衣材料用量少、包衣时间短等优点的薄膜包衣取而代之。目前国内大部分厂家在生产布洛芬包衣片时，采用以乙醇为溶剂配制包衣液包制薄膜衣，虽然解决了糖衣片存在的问题，但生产成本高，安全隐患大，不适宜大批量长周期生产。因此，笔者对其生产工艺进行摸索改进，以全水为溶剂配制包衣液包制布洛芬薄膜衣片，经济安全可行，现报道如下。

⒈ 仪器与试药

1.1 仪器  YK—160摇摆式颗粒机，槽形混合机，ZP35A型旋转式压片机，BGC-40高效包衣机，78X-2型片剂四用测定仪，RCZ-5A型智能药物溶出仪。

1.2 试药  布洛芬，微晶纤维素，淀粉，羧甲基淀粉钠，羟丙甲纤维素(HPMC)。

⒉ 生产处方

表1   布洛芬包衣片的处方

原处方

新处方

布洛芬     1000g

干淀粉      350g

 

12%淀粉浆   适量

微粉硅胶     45g

硬脂酸镁     15g

布洛芬          1000g

微晶纤维素       250g

羧甲基淀粉钠     120g

1.8%HPMC水溶液  适量

微粉硅胶          45g

硬脂酸镁          15g

 

注：制成1万片

 

⒊ 工艺优化

以全水为溶剂配制包衣液包制薄膜衣，对片芯要求高，要求片芯有一定的强度，耐磨性好即片芯的硬度高、脆碎度小，且崩解时限短，包衣后药物溶出度好。而国内大部分厂家采用的处方工艺生产出来的片芯大多达不到这个要求，因此，对其处方工艺进行摸索优化。    根据布洛芬的理化性质，采用水平正交表L9(34)进行试验，对布洛芬包衣片的处方工艺进行改进。(处方改进见表1新处方)

布洛芬包衣片的传统工艺采用12%淀粉浆作为粘合剂，因主药布洛芬熔点较低(布洛芬熔点为74.5～落77.5℃)，对热敏感，故将淀粉浆冷至45℃左右加入。由于淀粉浆会随着浆温的下降粘结成块，粘度降低，渗透能力下降，造成制粒过程中软材较难湿润，所制颗粒松散片芯耐磨性较差、强度低，在包衣中易产生毛片等次片问题。针对这些问题，对处方进行了改进：用微晶纤维素作干粘合剂，以改善颗粒粘合力和可压性；用羧甲基淀粉钠促使崩解，提高溶出度；羟丙甲纤维素(HPMC)溶于冷水成为粘性胶状溶液，以1.8%HPMC水溶液取代12%淀粉浆，以使软材吃浆均匀，有利于片子成型且HPMC有促崩解作用，同时控制加浆后的搅拌时间。这就使压出的片子强度提高，崩解时限好且质量稳定，有利于包衣工艺的改进。针对变动的四个因素(微晶纤维素、羧甲淀粉钠、浆浓度和搅拌时间)，采用正交试验筛选最佳处方。

由于采用以乙醇为溶剂配制包衣液包制布洛芬薄膜衣，对包衣设备及相关设施须采用防爆装置，生产成本高。为此，使用上海卡乐康公司生产的白色包衣粉，用全纯化水配制固含量为18%的包衣液，用高效包衣机进行生产。制得的薄膜衣片外观光洁、片型均匀、无毛片等，片子强度高，其它质量指标也均符合规定。

⒋ 结 果

表2  不同处方工艺生产的片子的质量比较

试验号

A

(1)

B

(2)

C

(3)

D

(4)

包衣片

溶出度(%)

片芯

硬度(kg)

脆碎度(%)

1

2

3

4

5

6

7

8

9

K1

K2

K3

K1

K2

K3

R

1

1

1

2

2

2

3

3

3

281.94

286.57

285.50

 93.98

 95.52

 95.17

  1.54

1

2

3

1

2

3

1

2

3

271.67

306.71

275.63

 90.56

102.24

 91.88

 11.68

1

2

3

2

3

1

3

1

2

285.51

281.80

286.70

 95.17

 93.93

 95.57

  1.64

1

2

3

3

1

2

2

3

1

280.84

287.82

285.35

 93.61

 95.94

 95.12

  2.33

 88.65

101.42

 91.87

 90.46

102.27

 93.84

 92.56

103.02

 89.92

4.33

4.51

4.27

4.82

5.24

5.02

4.55

5.86

5.17

0.86

1.02

0.99

0.27

0.78

0.43

0.31

0.14

0.54

 

由表2得知，影响片子质量的四个因素中：A>C>D>B。最佳处方为A2B2C3D2，即每万片微晶纤维素用量250g，羧甲基淀粉钠用量120g，HPMC水溶液浓度为1.8%，搅拌时间15分钟。

按优化后的处方工艺制得的片芯强度高，硬度6kg，脆碎度0.18%，崩解时限40秒内，以全水为溶剂配制包衣液包制薄膜衣，外观光洁、均匀，无毛片等问题，溶出度好，其它质量指标也均符合规定。经过近一年的试生产表明，采用新处方工艺生产的布洛芬薄膜衣片质量稳定。

⒌ 质量考察

5.1一般考察

采用新处方工艺生产的布洛芬包衣片和原处方工艺生产的包衣片质量对比见表3。

表3  二种处方、工艺制得的药片的质量对比

检查项目

包衣片(原处方)

包衣片(新处方)

外观

片芯硬度

片芯脆碎度

溶出度

含量

白色薄膜衣片(有毛片、碎片)

3.5kg

2.8%

90.42%

98.40%

白色薄膜衣片(片面光洁)

5.7kg

0.18%

101.30%

97.62%

 

由表3可知，采用新处方、工艺生产的布洛芬包衣片无论片芯强度(硬度及脆碎度)、包衣片外观、溶出度都比原处方工艺生产的包衣片有了很大提高。

5.2 加速试验

参照药物稳定性加速试验方法，将用二种处方、工艺制得的药片置于RH75%，40℃条件下考察六个月，结果得知采用新处方工艺生产的薄膜衣片质量稳定。

表4           二种处方工艺稳定性对比               

检查项目                                     时间(月)

                         0           1         2        3         4         5         6

包衣片

(原处方)

 

包衣片

(新处方)

外观

含量

溶出度

外观

含量

溶出度

白色(片面略毛)

98.40%

90.42%

白色

97.62%

101.30%

无变化

97.68%

89.77%

无变化

98.94%

99.38%

无变化

98.12%

85.13%

无变化

99.32%

102.47%

无变化

98.37%

91.025%

无变化

98.57%

100.85%

无变化

99.01%

94.76%

无变化

97.91%

98.66%

无变化

96.89%

86.94%

无变化

97.30%

102.30%

无变化

97.43%

90.06%

无变化

98.06%

100.12

 

⒍ 结 论

    采用新处方工艺生产的布洛芬包衣片，不仅生产成本低，消除了以乙醇为溶剂配制包衣液包制薄膜衣带来的安全隐患，且片面光洁，片子强度提高，质量稳定。以全纯水为溶剂配制包衣液包制布洛芬薄膜衣，经济安全合理，适宜大批量长周期生产。■